Arsen: potencjalnie przydatna trucizna dla nowotworów sterowanych przez Jeż

Rozregulowana sygnalizacja hedgehog (Hh) jest powiązana z rosnącą liczbą ludzkich nowotworów. Do tej pory większość antagonistów tej szlaku sygnałowego, które zostały opracowane, celuje w receptor Hh wygładzony. Jednak przewiduje się, że będą one miały minimalny wpływ, gdy szlak zostanie aktywowany w wyniku rozregulowania poniżej tego receptora. W tym wydaniu JCI Beauchamp i jego współpracownicy dostarczają przedklinicznych dowodów na to, że trójtlenek arsenu, lek FDA zatwierdzony do leczenia ostrej białaczki promielocytowej, hamuje wzrost mięsaka Ewinga i komórek rdzeniaka zarodkowego poprzez celowanie w białka GLI z rodziny GLI, które są elementami szlaku sygnałowego Hh poniżej Smoothened. Długa historia Arsenu w medycynie Kiedy wspominasz arsen, wielu ludzi myśli o jego trującym działaniu. Prawda jest jednak taka, że chociaż arsen związany jest z wieloma toksycznością u ludzi, w tym z obwodową neuropatią, kardiomiopatią i niewydolnością nerek, ta mała cząsteczka była stosowana jako terapia medyczna przez ponad 2000 lat. Jego zastosowanie jako środka przeciwbiałaczkowego sięga końca XIX wieku, aw latach pięćdziesiątych XX wieku zastąpiono go jedynie nowoczesnymi chemoterapeutykami (1). Od tego czasu związki arsenu, głównie tritlenek arsenu (ATO), odradzały się jako środki chemioterapeutyczne. Na początku lat 90. kilka badań klinicznych wykazało, że ATO przynosi korzyści w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL), z całkowitą odpowiedzią obserwowaną u 70%. 90% nowo zdiagnozowanych pacjentów i 90% pacjentów z nawracającymi lub lekoopornymi APL (2, 3). Zaproponowano, że mechanizm działania, w którym ATO pośredniczy w jego korzystnym działaniu u pacjentów z APL, polega na degradacji białka fuzyjnego, które kieruje chorobą, białaczką promielocytową / receptorem kwasu retinowego. (PML / RAR) (4). Ponieważ jednak ATO wykazuje niewielką korzyść w szpiczaku mnogim i zespołach mielodysplastycznych (1), możliwe są inne mechanizmy działania. Na poparcie tego, wykazano in vitro, że związki arsenu mogą hamować NF-kB i aktywować aktywność JNK, aby wywierać swoje działanie albo przez stymulację różnicowania albo indukcję apoptozy (5, 6). Jednakże rola związków arsenu w leczeniu guzów litych nie została dobrze ustalona. Jeż sygnalizujący raka i wygładzony antagonista Ścieżka sygnałowa hedgehog (Hh), pierwotnie zidentyfikowana ze względu na jej kluczową rolę w wielu procesach rozwojowych w Drosophila (7), wykazała aktywację w kilku ludzkich rakach, z dowodami na mutacje w genach kodujących Hh sygnalizacja składników szlaku w niektórych przypadkach. Dwa nowotwory, w których rolę dla rozregulowanej sygnalizacji Hh zostały szczególnie dobrze scharakteryzowane, to rak podstawnokomórkowy i rdzeniowy guz rdzeniowy mózgu u dzieci (8).
[hasła pokrewne: objawy raka pluc, numer statystyczny choroby, nowotwór płuc objawy ]