Chromosomowa niestabilność i rak: złożona zależność z potencjałem terapeutycznym

Niestabilność chromosomu (CIN) jest cechą charakterystyczną ludzkich nowotworów. Pomimo powszechnego rozpowszechnienia znajomość mechanizmów i wkładu CIN w raka była nieuchwytna. Obecnie jest oczywiste, że rola CIN w inicjacji i rozwoju guza jest bardziej złożona niż wcześniej sądzono. Co więcej, odróżnienie CIN, który składa się z podwyższonych wskaźników błędnej agregacji chromosomów, od aneuploidii, która jest stanem nieprawidłowej liczby chromosomów, jest kluczowe dla zrozumienia ich odpowiedniego udziału w nowotworach. Łącznie dowody eksperymentalne sugerują, że CIN umożliwia adaptację guza, umożliwiając nowotworom ciągłe badanie aneuploidalnego krajobrazu fitness. Ta złożona zależność, wraz z potencjałem farmakologicznie wpływającym na częstości błędnej selekcji chromosomów w komórkach nowotworowych, oferuje uprzednio nierozpoznane środki ograniczania wzrostu guza i jego odpowiedzi na leczenie. Wstęp Adaptacja jest cechą charakterystyczną ludzkich nowotworów, a zdolność przystosowania się nowotworów do zewnętrznych nacisków wynika z heterogenności komórek nowotworowych (1). Mechanizmy odpowiedzialne za tę heterogeniczność obejmują mutację DNA, translokację chromosomową i amplifikację genu. Jednak dodatkowy szlak prowadzący do niejednorodności komórek nowotworowych obejmuje podwyższone częstotliwości błędnej regresji całego chromosomu. inaczej znana jako niestabilność chromosomów (CIN) (2, 3). CIN jest cechą charakterystyczną większości guzów litych (4) i od dawna postuluje się, że błędna agregacja chromosomów jest ważnym mechanizmem adaptacji guza (1, 3). Jednak dopiero w 1997 r., Kiedy Lengauer i Vogelstein bezpośrednio wykazali dowody utrzymującej się błędnej agregacji chromosomów w liniach komórek nowotworowych, rozpoczęto badania nad rolą CIN w nowotworzeniu (2). Bezpośrednią konsekwencją CIN jest aneuploidia (5), która od dziesięcioleci jest związana z powstawaniem nowotworów (6). Stwierdzono, że wiele krwiotwórczych nowotworów złośliwych jest klonalnie aneuploidalnych, z rozpoznawalnym kariotypem, który niesie wartość prognostyczną (7. 10). Ponadto stwierdzono, że osoby z konstytucyjną globalną aneuploidią, takie jak te z zespołem Downa, aneuploidią mozaikową i zespołem Turnera, wykazują zwiększone wskaźniki nowotworów złośliwych (11-16). Podczas gdy aneuploidia i CIN są ze sobą powiązane, nie są one synonimami, a dezorientacja w literaturze wynika z używania obu terminów zamiennie (3). W wielu przypadkach aneuploidia może występować niezależnie od CIN, co wynika z pojedynczego zdarzenia błędnej agregacji chromosomów, a następnie z klonalnej ekspansji aneuploidalnego kariotypu. W takich przypadkach nowotwory są jednorodnie aneuploidalne (17). CIN, z drugiej strony, zazwyczaj daje heterogenicznie aneuploidalną populację komórek guza, która ma zdolność do selektywnej ewolucji, jak jest to wymagane w procesach takich jak przerzuty i oporność na terapię. Prace pokazują, że aneuploidia i CIN mogą mieć niezależny wkład w ewolucję i wzrost guza, nawet podczas współistnienia w ciągu całego życia nowotworu. Mechanizmy segregacji chromosomów CIN podczas mitozy wymagają odpowiedniego przyłączenia chromosomów do mikrotubul przy kinetochorach (18). Kinetochory stanowią miejsca wielkocząsteczkowe w centromerowych regionach chromosomów, które regulują ich przyłączenia do mikrotubul (19). Dziesiątki produktów genów biorą udział w zapewnieniu wierności segregacji chromosomów, a zatem nie jest zaskakujące, że defekty w wielu mechanizmach prowadzące do błędów w segregacji chromosomów pojawiają się w raku (20). Należą do nich wadliwa siostrzana kohezja chromatydowa (21), wadliwa duplikacja centrosomów (22. 24), dysfunkcja telomerów (25), hiperaktywny lub hipoaktywny punkt kontrolny zestawu wrzecionowego (SAC) (26. 28) i nadmiernie stabilne przyłączenia mikrotubul do chromosomów (29 30)
[więcej w: hodyszewo msze, modlitewne sos, olx wagrowiec ]