implanty przeciwwskazania

Ta koncepcja jest poparta doświadczalnymi dowodami drożdżowymi wykazującymi, że aneuploidia prowadzi do ilościowych zmian proteomu i zmian fenotypowych; zależało to jednak od warunków środowiska i nie wszystkie aneuploidalne kariotypy zachowywały się podobnie (72). Ponieważ rak jest chorobą ewolucyjną, wydaje się prawdopodobne, że komórki nowotworowe mają określone kombinacje chromosomów. takie jak utrata heterozygotyczności genów supresorowych guza (61, 67). doświadczyłby przewagi wzrostu. W ten sposób guz będzie pobierał próbki aneuploidalnego krajobrazu przydatności do wyboru kombinacji chromosomalnych, które zapewniają korzyść przeżycia. Tymczasem dynamiczna natura nacisków selekcji na guzy prawdopodobnie zmieni względną przydatność danego kariotypu, dlatego oczekuje się, że określony kariotyp, korzystny w normalnych warunkach wzrostu, może nie sprzyjać wzrostowi, gdy guz jest prowokowany chemioterapią. . Jest to zgodne z dowodami eksperymentalnymi, że błędna selekcja chromosomów musi mieścić się w granicach dopuszczalnych fizjologicznie, w związku z czym zbyt wysokie poziomy błędnej rejestracji mogą prowadzić do szybkiej utraty komórek z korzystnych kariotypów (64), podczas gdy nadmiernie niskie częstotliwości błędnej rejestracji mogą utrudniać ciągłą kontrolę nowotworu aneuploidalny krajobraz fitness, który powoli, ale ciągle się przesuwa. CIN i rokowanie nowotworu Nawet jeśli związek między aneuploidią a rokowaniem nowotworu ustalono na wiele dziesięcioleci, brakowało dowodów na selektywny wkład CIN w prognozy. Niektórzy próbowali połączyć sygnatury ekspresji genów dominujących w komórkach aneuploidalnych z przeżyciem i rokowaniem pacjenta (71), stosując aneuploidię jako marker zastępczy dla CIN. Niektóre z sygnatur związanych z ekspresją genów związanych z aneuploidią, które korelowały ze złym rokowaniem, rzeczywiście uczestniczyły w utrzymaniu stabilności mikrotubuli, takiej jak ekspresja TPX2 (73). Co ciekawe, stwierdzono również, że w wielu typach nowotworów deregulacja sygnatury genetycznej związanej z CIN ogólnie doprowadziła do zmniejszenia przeżywalności pacjentów i gorszego wyniku; jednak sygnatury ekspresji genów na krańcowym końcu paradoksalnie poprawiły przeżycie, a ich nowotwory szybciej reagowały na leczenie (74). Ponadto nadekspresja cykliny E (z towarzyszącym jej wzrostem niejednorodnej aneuploidii) korelowała ze złym rokowaniem i gorszym wynikiem u pacjentów z rozpoznaniem DLBCL (75). Na koniec, w podobnej kohorcie pacjentów zdiagnozowanych z DLBCL, praca bezpośrednio badająca zdarzenia błędnej selekcji chromosomów w komórkach utrwalonych podczas przechodzenia przez anafazę wykazała, że dwukrotny wzrost częstotliwości błędnej rejestracji chromosomu znacząco korelował z ogólnym przeżyciem, rokowaniem, stopniem zaawansowania guza i odpowiedzią na leczenie ( 48). Ponadto u tych pacjentów dwukrotny wzrost częstości błędnej rejestracji chromosomu znacząco korelował ze zdolnością nowotworu do rozprzestrzeniania się w odległe miejsca, w tym szpik kostny. Ten wstępny dowód jest zachęcający; jednak w większości typów nowotworów nadal brakuje jednoznacznego zrozumienia roli CIN w prognozowaniu nowotworu. CIN jako cel terapeutyczny Terapeutyczne celowanie CIN w raka wciąż znajduje się na etapie przedklinicznym. Niemniej jednak, kinetochory stanowią atrakcyjny cel terapeutyczny do modyfikacji błędnej agregacji chromosomu w raku, biorąc pod uwagę ich rolę w regulacji przyłączania mikrotubul do chromosomów (20, 30, 38, 76, 77). Nadekspresja białek kinetochorowych, które destabilizują dołączone mikrotubule, jest wystarczająca do znacznego zmniejszenia szybkości selekcji chromosomów i stłumienia CIN (29, 30). Alternatywnie, zwiększanie stabilności mikrotubul (na przykład przez zastosowanie inhibitorów kinazy destabilizującej mikrotubule, Aurora B;
[podobne: objawy chłoniaka, obliteracja, odma prężna ]