krzysztof polak pszczyna

W piśmiennictwie niewiele doniesiono na temat stanu aktywności Hh lub GLI u pacjentów z APL. Jeden raport z małej grupy trzech pacjentów z APL wykazał ekspresję GLI1 u wszystkich trzech pacjentów (19). Aby to potwierdzić, konieczne będzie zbadanie większych rozmiarów próbek, ale wstępne wyniki sugerują, że korzystny wpływ ATO u pacjentów z APL może wynikać z działania leku na białka PML / RAR i GLI. Chociaż kilku innych antagonistów szlaku sygnałowego Hh, takich jak związki małocząsteczkowe będące antagonistami GLI (GANT), funkcjonują na poziomie białek GLI, będą wymagać znaczących badań przedklinicznych w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności przed rozpoczęciem badań klinicznych, w przeciwieństwie do ATO, zatwierdzonego już przez FDA leczenia APL (20). W przypadku nowotworów złośliwych innych niż OUN, takich jak mięsak Ewinga, które są napędzane HH lub wyrażają podwyższone poziomy białka GLI, schemat dawkowania ATO dla APL może służyć jako linia podstawowa do określenia odpowiedniej dawki, pod warunkiem, że hamowanie GLI w badaniach przedklinicznych wykazuje korzyść . Jednakże, w odniesieniu do stosowania ATO do leczenia rdzeniastego lub innych nowotworów mózgu, należy określić farmakokinetykę dawkowania ATO dla odpowiedniej penetracji OUN, aby zminimalizować toksyczność. Ponieważ mięsak Ewinga i rdzeniak zarodkowy występują głównie w populacji pediatrycznej, należy zachować ostrożność rozważając blokowanie szlaku sygnałowego Hh jako celowaną terapię, szczególnie u młodszych pacjentów. Ponieważ szlak Hh ma kluczowe znaczenie zarówno dla rozwoju zarodkowego, jak i poporodowego, inhibicja Hh u młodszych pacjentów może prowadzić do działania teratogennego poza typowymi toksycznością leków. Na przykład w badaniach przedklinicznych oceniających antagonistów Hh nawet przejściowe hamowanie przekazywania sygnałów Hh u młodych myszy powodowało głębokie i trwałe defekty w strukturze kości (21). Wreszcie, w przypadku zastosowania heteroprzeszczepów do oceny potencjalnych czynników przeciwnowotworowych w badaniach przedklinicznych, warto zauważyć, że w wielu przypadkach guz wciąż rośnie, chociaż w wolniejszym tempie niż u zwierząt kontrolnych. Nie jest jasne, czy wynika to z nieodpowiedniego dawkowania leku lub skuteczności w porównaniu z nabytą opornością na leczenie w czasie; jednak te odkrycia powinny być brane pod uwagę i dokładnie ocenione w lepszych przedklinicznych modelach nowotworów in vivo, jeśli są dostępne. Ponieważ wykazano szybką oporność na leczenie przy użyciu antagonisty Hh u pacjenta z rdzeniakiem zarodkowym (12), dalsze badania nad mechanizmem działania ATO na funkcję białka GLI mogą dostarczyć wglądu w zastosowanie tego środka w momencie nawrotu nowotworu po Smo. leczenie antagonistyczne lub w połączeniu z antagonistami Smo z góry Podsumowując, ponieważ oporność na obecne sposoby leczenia, które są stosowane w leczeniu raka, stanowi główną przeszkodę w klinice, przyszłe badania przedkliniczne podobne do opisanych przez Beauchamp i in. (13) może prowadzić do dodatkowych strategii terapeutycznych dla pacjentów z nowotworami, którzy nawrócą się pomimo agresywnych interwencji. Podziękowania Autor był członkiem programu rozwoju naukowców pediatrycznych (NICHD K12-HD00850) i jest obecnie finansowany przez nagrodę Clinical Scientist Award (NINDS K08NS066083). Przypisy Konflikt interesów: Autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2011; 121 (1): 14. 16. doi: 10.1172 / JCI45692. Zobacz powiązany artykuł dotyczący trójtlenku arsenu, który hamuje wzrost ludzkich komórek rakowych i rozwój nowotworów u myszy, blokując szlak Hedgehog / GLI.
[więcej w: olx wagrowiec, obliteracja, olx pionki ]