leczenie pijawkami tarnów

Co ciekawe, wykazano również, że tworzenie komórek tetraploidalnych, które są bardziej podatne na błędną agregację chromosomu, zwiększa tworzenie się guza (45). Należy zauważyć, że w wielu z tych badań konieczna była dodatkowa modyfikacja genetyczna w przypadku nowotworzenia, na przykład delecję genów supresorowych guza p53, p21 lub p19Arf (45, 56). W związku z tym wykazano, że zakłócenie szlaku p53 / p21 było konieczne dla tolerancji aneuploidalnego kariotypu, a indukowanie błędnej agregacji chromosomu w komórkach z nienaruszonym szlakiem sygnałowym p53 prowadziło do trwałego zatrzymania cyklu komórkowego (odnośnik 58 i Figura 2). Razem odkrycia te podnoszą kwestię dokładnej roli CIN w ewolucji guza. Zależność CIN od wadliwej sygnalizacji p53 sugeruje, że podwyższone częstotliwości błędnej agregacji chromosomu prawdopodobnie występują na pośrednim etapie ewolucji nowotworu, a częstość występowania błędnej agregacji chromosomów podczas wczesnej onkogenezy u ludzi pozostaje niejasna. Teoretycznie możliwe jest, że CIN może być wystarczający do indukowania tworzenia się nowotworu przez bezpośrednią inaktywację szlaku sygnalizacji p53. Eksperymenty w komórkach ssaków pokazują, że liczba kopii chromosomowych proporcjonalnie koreluje z poziomem mRNA w komórkach (59, 60); zważywszy, że poszczególne ludzkie chromosomy kodują szacunkowo 1000 genów każdy, obecność lub brak pojedynczych chromosomów może mieć dramatyczny wpływ na ekspresję genów w całej komórce. Wynikające z tego nierównowaga ma potencjał do deregulacji białek cyklu komórkowego, supresorów nowotworów i onkogenów. Rzeczywiście, u myszy, które były heterozygotyczne pod względem genów supresorowych nowotworów p53 i APC, indukujące CIN prowadziły do utraty heterozygotyczności i rozwoju odpowiednio grasicy i nowotworów okrężnicy (61). Wreszcie ostatnie prace pokazują, że proces błędnej agregacji chromosomu może bezpośrednio doprowadzić do uszkodzenia DNA i translokacji (62). W tym badaniu Janssen i in. wykazali, że opóźnione chromosomy są często uszkadzane podczas cytokinezy, wywołując dwuniciową odpowiedź pękania DNA obejmującą białka ATM, Chk2 i p53. Rycina 2 Związek między ploidią a CIN w kontekście inicjacji i wzrostu guza. Częste przypadki błędnej selekcji chromosomów prowadzą do aneuploidii, co z kolei prowadzi do braku równowagi transkryptomu i dodatkowej błędnej agregacji chromosomów, jak również uszkodzenia DNA. Aneuploidia wywołana przez błędną agregację chromosomu wyzwala także szlak supresorowy guza p53 / p21, co z kolei ogranicza dalszą proliferację komórek aneuploidalnych. Okrągła strzałka przedstawia proponowaną samoprzesuwającą się naturę CIN w komórkach nowotworowych. Eksperymentalne modele myszy wykazują, że indukowanie CIN prowadzi również do wzrostu tempa wzrostu guza. W modelu myszy, w którym wzrost nowotworu płuc był napędzany onkogenem Kras, wycofanie onkogenu nie zapobiegło nawrotowi nowotworu, gdy indukowano CIN przez nadekspresję białka SAC, Mad2 (27). Sugeruje to, że CIN może być autonomicznym czynnikiem w późniejszych stadiach wzrostu guza, nadrzędną zależnością od początkowych sygnałów nowotworowych. Wyniki te potwierdzają obserwacje podłużne nowotworów ludzkich, w których częstość występowania aneuploidii i nieprawidłowości kariotypu (oraz wnioskowania, CIN) wzrasta wraz ze wzrostem stopnia złośliwości i inwazyjności nowotworu (40, 50-54). Prosta rola CIN jako promotora inicjacji i wzrostu guza została ostatnio podważona przez zaskakujące odkrycia eksperymentalne pokazujące, że chromosomowa missegregacja i aneuploidia mogą również działać w celu hamowania onkogenezy (63). W niektórych z tych ustawień eksperymentalnych wpływ nieprawidłowej agregacji chromosomów na nowotworzenie może być swoisty dla tkanki. Na przykład wywoływanie CIN wydaje się mieć działanie przeciwnowotworowe w wątrobie (56)
[podobne: objawy grzybicy pochwy, objawy chłoniaka, numer statystyczny choroby ]