lekarze ginekolodzy zamość

Sygnalizacja SAC pochodzi z kinetochorów i jest ściśle związana z zajętością dołączonych mikrotubuli; jest oczywiste, że stabilne przyłączenia kinetochor-mikrotubule są niezbędne, aby umożliwić pojawienie się anafazy (44). W przypadku zmniejszonej sygnalizacji SAC, komórki ulegają przedwcześnie anafazie, zanim poprawione zostaną błędne przyłączenia mikrotubul do chromosomów. Jednak w przykładach hiperaktywnej sygnalizacji SAC mechanizm powodujący błędną segregację chromosomów nie jest do końca poznany. Jest możliwe, że uporczywa sygnalizacja SAC może prowadzić do zatrzymania metafazy i tworzenia się tetraploidalnych komórek (45), które, jak wykazano, zwiększają potencjał nowotworowy i wyższą tolerancję i podatność na błędną segregację chromosomów (45). Alternatywnie, niektóre białka uczestniczące w sygnalizacji SAC mogą również brać udział w regulacji przyłączania mikrotubul do chromosomów, a zatem hiperaktywna SAC również pośrednio zwiększy stabilność błędnych przywiązań prowadzących do błędnej selekcji chromosomu (42). Wreszcie, ostatnie prace opisują proces zwany chromothripsis, w którym masywne rearanżacje chromosomalne występują w komórkach nowotworowych, gdy pojedyncze chromosomy są fragmentowane, a następnie komórkowa próba naprawy (46). Zazwyczaj naprawa ta daleki jest od doskonałości, a wiele regionów chromosomalnych ginie. Chociaż nie jest to uważane za błędną regresję całego chromosomu, powtarzająca się utrata segmentów chromosomowych może prowadzić do tego samego efektu co aneuploidia. Jest godne uwagi, że szacuje się, że chromothripsis występuje w 2% do 3% wszystkich raków i 25% nowotworów kości (46, 47). Większość prac związanych z identyfikacją tych mechanizmów została przeprowadzona w liniach komórek nowotworowych lub modelach myszy. W wielu przypadkach materiał wyjściowy składał się z normalnie stabilnych na chromosomach komórek diploidalnych, które następnie stały się aneuploidalne i niestabilne chromosomalnie. W związku z tym, dopiero okaże się, czy te mechanizmy utraty chromosomu rzeczywiście zachodzą w ludzkich nowotworach i nadal brakuje silnych dowodów klinicznych. Jednakże ostatnio wykazano, że opóźnione chromosomy są powszechne w tkankach utrwalonych z pacjentów, u których zdiagnozowano rozlany chłoniak z dużych limfocytów B (DLBCL) (Figura 1B) i że częstotliwości opóźnionych chromosomów znacząco korelowały z rokowaniem nowotworu i całkowitym przeżyciem (48). Łącznie, dane z linii komórek rakowych, jak również ustalone próbki nowotworów sugerują, że opóźnione chromosomy mogą być głównym mechanizmem prowadzącym do błędnej segregacji chromosomów w raku. CIN w inicjacji i wzroście guza Rola nierównowagi chromosomowej w procesie nowotworzenia została doceniona od ponad wieku, ponieważ Théodore Bovéri zaobserwował aneuploidalne kariotypy w komórkach nowotworowych (6). Obecnie jest oczywiste, że ponad 70% powszechnych stałych nowotworów to aneuploidy (4, 49), a w wielu przypadkach początek heterogennej aneuploidii koreluje z agresywnością i stadium nowotworu (40, 50-54). W rezultacie od dawna przyjmuje się, że błędna agregacja chromosomów jest motorem inicjacji i wzrostu guza. Dowody eksperymentalne wskazują na CIN w inicjacji guza (55). W jednym z badań indukowanie błędnej segregacji chromosomów u myszy poprzez zakłócanie przyczepiania mikrotubul do chromosomów prowadziło do spontanicznego powstawania chłoniaków i guzów płuc (56). Ponadto nadmierna ekspresja białka hec1 stabilizującego kinetochor-mikrotubulę u myszy indukowała tworzenie gruczolaków płuc, raków wątroby, mięsaków naczyń krwionośnych i hiperplazji komórek wysp trzustkowych (28). Wykazano także, że zwiększenie sygnalizacji SAC przez nadekspresję Mad2 doprowadziło do CIN, co było wymagane do rozwoju guzów anaplastycznych w mysim modelu gruczolakoraka sutka (57).
[więcej w: modlitewne sos, objawy raka pluc, modlitwa do rany ramienia ]