pediatrzy legnica

Co ważne, niektórzy pacjenci z mutacjami LCA w CEP290 mieli potencjalnie patogenne warianty alleli MKKS. Autorzy następnie wykazali, że MKKS oddziałuje z domeną CEP290, nazywaną domeną usuniętą w domenie dystrofii czuciowej (DSD). Ta domena nie występuje w białku Cep290 eksprymowanym przez myszy Cep290rd16, które mają fenotyp podobny do LCA (8). Domena DSD była wystarczająca do interakcji CEP290-MKKS. Mutanty MKKS kodowane przez allele MKKS związane z BBS nie były w stanie efektywnie współdziałać z CEP290, dodatkowo wspierając funkcjonalną interakcję pomiędzy CEP290 i MKKS. Co ważne, jednoczesne podawanie subminimalnych dawek cp290 i morfin w larwach danio pręgowanego indukowało synergistyczny wpływ na morfogenezę oczu i ucha, co sugeruje, że białka te, razem, są krytyczne dla prawidłowego rozwoju i utrzymania tych narządów zmysłów. Rachel i in. następnie przeanalizowano dwa różne mysie modele ciliopatii (3), mysi model Cep290rd16 LCA (8) i model myszy Mkks z knockout BBS, który także wykazuje degenerację siatkówki (9). Ponieważ domena DSD wiążąca Mkks z Cep290 jest nieobecna u myszy Cep290rd16, autorzy spekulują, że jednoczesna redukcja dawek Cep290 i Mkks powinna być synergiczna, jak w larwach danio pręgowanego (3). Jednakże zaobserwowali oni odzyskanie wad rzęskowych i powstałych fenotypów siatkówki, gdy łączyli allele Cep290rd16 i Mkks nokautowe u myszy. Myszy, homozygotyczne mutanty Mkks (myszy MkksA / y) miały słabszy fenotyp ciliopathy siatkówki, jeśli nosiły allel Cep290rd16. Odwrot również był prawdziwy; fenotyp myszy Cep290rd16 / + był mniej poważny, jeśli były one również heterozygotyczne pod względem allelu nokaut Mkks. Przywrócenie prawidłowego fenotypu nie było ograniczone do komórek fotoreceptorów, jak Rachel i in. obserwowali wyraźne uratowanie zarówno kinocilii jak i stereocilia ucha wewnętrznego i rzęsek czuciowych nabłonka węchowego. W komórkach fotoreceptorów oraz neuronach czuciowych w uchu i nabłonku węchowym wykazano, że MKKS lokalizuje się w ciele podstawowym, podczas gdy CEP290 znaleziono w sąsiedztwie ciała podstawowego w regionie znanym jako strefa przejściowa (3). Ustalenia te przemawiają na korzyść CEP290 mającego szczególną rolę strażnika w strefie przejściowej (10) i działającego w koordynacji z białkiem MKKS w podstawowym ciele (Figura 2). Ważny aspekt odkrycia Rachel i wsp. (3) odnosi się do heterogeniczności ciliopatii, która jest prawdopodobnie konsekwencją różnorodności przyczynowych mutacji w obrębie danego genu. Jak pokazano u myszy, delecja domeny DSD CEP290 upośledza interakcję pomiędzy CEP290 i MKKS i zmienia jałowicze, ale, co uderzające, ta mutacja nie pogarsza lokalizacji komórkowej CEP290 w strefie przejściowej
[hasła pokrewne: niewydolność żylna, nowotwór płuc objawy, objawy chłoniaka ]