Przełącznik molekularny kontroluje międzygatunkową transmisję choroby prionowej u myszy

Pasażowalne encefalopatie gąbczaste są letalnymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, które występują w zagregowanych postaciach komórkowego białka prionowego (PrPC), znanych jako PrPSc. Priony z różnych gatunków różnią się znacznie pod względem ich zdolności przenoszenia się do ksenogenicznych gospodarzy. Zmienne bariery transmisyjne zależą od różnic sekwencji pomiędzy przychodzącym PrPSc i gospodarzem PrPC oraz dodatkowo od zależnych od szczepu właściwości konformacyjnych PrPSc. Region pętli a2 ~ 2 w PrPC zmienia się zasadniczo między gatunkami, przy czym na jego strukturę mają wpływ typy reszt w pozycjach 2 aminokwasów 170 (najczęściej S lub N) i 174 (N lub T). W tym badaniu inokulowaliśmy priony z 5 różnych gatunków do transgenicznych myszy eksprymujących warianty PrPC w pętli nieuporządkowanej lub w pętli sztywnej. Podobne struktury pętlowe 2-. 2 korelowały ze skuteczną transmisją, podczas gdy różne pętle korelowały z silnymi barierami transmisyjnymi. Następnie sklasyfikowaliśmy dane literaturowe na temat przenoszenia międzygatunkowego zgodnie z polimorfizmem 170S / N. Bariery transmisyjne były ogólnie niskie między gatunkami z tą samą resztą aminokwasową w pozycji 170 i wysoką między tymi z różnymi resztami. Odkrycia te wskazują na wyzwalającą rolę lokalnej struktury pętlowej P2 ~ 2 dla przenoszenia prionów między różnymi gatunkami. Wprowadzenie Pasażowalne encefalopatie gąbczaste (TSE) to letalne zaburzenia neurodegeneracyjne obejmujące kuru i chorobę Creutzfeldta-Jakoba (CJD) u ludzi, gąbczastą encefalopatię bydła (BSE) u krów, trzęsawkę u owiec i kóz oraz przewlekłą chorobę wyniszczającą (CWD) u jeleniowatych ( 1). Kluczowym składnikiem czynnika zakaźnego jest PrPSc, wysoce zagregowana, bogata w P-a izoforma komórkowego białka prionowego (PrPC) (2, 3). Choroby prionowe mogą występować jako odrębne szczepy w obrębie gatunków wyrażających identyczne sekwencje aminokwasowe PrP (4). Szczepy Prion zostały pierwotnie zdefiniowane poprzez transmisję do myszy, w których wykazują różne okresy inkubacji (ips) i zmienne docelowe obszary mózgu (5. 7). Dowodzą, że wyraźne szczepy reprezentują odmienne konformacje PrPSc (8. 11). Istnieją dowody na to, że przenoszenie prionów międzygatunkowych występuje w naturze i dlatego stało się ważnym zagadnieniem bezpieczeństwa żywności. Uważa się, że ekspozycja żywieniowa na wołowinę skażoną czynnikiem BSE spowodowała prawie 200 przypadków wariantu CJD (vCJD) u ludzi (12-15), a także gąbczastych encefalopatii u kotów domowych i brytyjskich zwierząt w zoo (16. 19). Transmisja Prion pomiędzy barierami gatunkowymi została zreplikowana eksperymentalnie i zwykle prowadzi do niecałkowitych wskaźników ataku i do długotrwałych, bardzo zmiennych ips (20). Zrozumienie czynników dyktujących bariery gatunkowe ma kluczowe znaczenie dla oceny ryzyka wystąpienia chorób prionowych u ludzi, zwłaszcza że nowe szczepy prionów mogą pojawiać się u zwierząt żywych (21. 24). Eksperymentalne badania gatunków i bariery naprężeniowe in vitro i in vivo wskazują, że niektóre pozycje aminokwasów mają wyjątkowo silny wpływ na transmisję prionów wśród gatunków z sekwencjami heterologicznych białek prionowych (Prnp) (4, 25. 32). Na przykład chomiki są odporne na infekcje prionami myszy, chociaż sekwencje Prnp chomika i myszy różnią się tylko 9 resztami (30. 32). Podobnie, myszy typu knock-in, które różnią się tylko od myszy WT w kodonie 101 allelu Prnp, wykazują wysoce zróżnicowaną podatność na owce trzęsawkowe, BSE i CJD (33, 34). Na podatność na naturalne infekcje prionem mogą również wpływać polimorfizmy Prnp. Ludzie są polimorficzni w kodonie 129 (metionina / walina) PRNP. Podczas gdy około 38% Europejczyków ma 129 mm homozygotycznych, 100% potwierdzonych przypadków vCJD wystąpiło u 129MM pacjentów (35), co wskazuje na selektywną podatność tego allotypu na priony BSE
[więcej w: obliteracja, olx nasielsk, odma prężna ]