skrzyp polny suszenie

Na koniec, stosując transgeniczny model myszy ND2: SmoA1 z rdzeniaka zarodkowego, który wyraża konstytutywnie aktywowany receptor Smo w prekursorach komórek ziarnistych móżdżku, byli oni zdolni do wykazywania wyraźnej korzyści przeżycia u zwierząt leczonych ATO. Wynik ten jest szczególnie godny uwagi, ponieważ kilka badań na pacjentach leczonych ATO po nawrocie APL w OUN zasugerowało pewną korzyść; ostatnie badanie z udziałem 45 pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię konsolidacyjną opartą na jednokomorowym ATO, wykazało remisję u 41 pacjentów i tylko u jednego pacjenta, u którego wystąpił nawrót OUN, z medianą obserwacji wynoszącą 2,7 roku (15). I odwrotnie, inni wykazali, że u dwóch pacjentów z APL, gdy poziomy ATO były faktycznie mierzone w płynie mózgowo-rdzeniowym, poziomy ATO osiągnęły jedynie 14% . 18% poziomu ATO w surowicy, co sugeruje względnie słabe wejście do ludzkiego mózgu (16, 17). ). Zarówno w przypadku ksenoprzeszczepów mięsaka Ewinga, jak i transgenicznego mysiego modelu rdzeniaka zarodkowego, nie obserwowano wyraźnej toksyczności in vivo z leczenia ATO przy testowanych dawkach (13). Rysunek Proponowane mechanizmy działania ATO na elementy szlaku sygnałowego Hh. Schematyczny liniowy obraz aktywacji sygnalizacji Hh po związaniu liganda Hh z receptorem Patched (Ptc). Powoduje to późniejsze zlokalizowanie białka transbłonowego Smo do pierwotnej cilium, gdzie dalsze przetwarzanie sygnału następuje po proteolitycznym przetwarzaniu GLI2 do postaci aktywatora, powodując translokację jądrową GLI2 do transkrypcyjnie aktywujących geny docelowe Hh. Pokazano inhibitory Smo, które są obecnie w badaniach klinicznych nad rakami u ludzi. ATO hamuje białka GLI1 i GLI2 poniżej białka Smo dzięki podobnym, lecz nieco odmiennym mechanizmom działania (13, 18). Niedawno grupa Beachy opublikowała wyniki badań, które wykazały, że ATO antagonizuje sygnalizację Hh głównie przez interferencję z GLI2 (18). Chociaż główne punkty tego badania, że ATO koliduje z białkami GLI w kontekście rozregulowanego szlaku sygnałowego Hh w komórkach nowotworowych, są podobne do tych w artykule Beauchampa i współpracowników (13), warto zauważyć, że grupa Beachy. sugeruje, że ATO działa poprzez zapobieganie akumulacji GLI2 w obrębie pierwotnego cilium przy krótkotrwałym leczeniu i przez zmniejszanie stabilności białka GLI2 przy długotrwałym leczeniu (Figura i odnośnik 18). Te różnice, czy pierwotny cil jest wymagany do hamowania GLI, czy GLI1 i / lub GLI2 są głównym celem ATO, mogą być związane z różnymi stosowanymi rodzajami komórek lub różnicami technicznymi w testach w odpowiednich badaniach i będą musiały być posortowane w kolejnych analizach. Przyszły kierunek Badanie przeprowadzone przez Beauchampa i jego współpracowników (13) oraz badanie przeprowadzone w laboratorium Beachy (18), z których oba wskazują na białka GLI jako cele molekularne działania ATO, zachęcają do dalszego zbadania roli sygnalizacji Hh w APL i innych hematologicznych nowotworach złośliwych w które ATO było skuteczne, w tym szpiczak mnogi i zespoły mielodysplastyczne
[podobne: numer statystyczny choroby, obliteracja, modlitwa do rany ramienia ]