usg doppler warszawa mokotów

W oparciu o przedkliniczne modelowanie myszy, które podsumowuje biologię ludzkich nowotworów poprzez swoistą tkankowo aktywację Hh, kilku antagonistów Hh zostało opracowanych poprzez badania przesiewowe in vitro bibliotek chemicznych i okazało się skuteczne w badaniach przedklinicznych, zarówno in vitro, jak i in vivo (9). Do tej pory większość z tych antagonistów Hh kierowała do receptora Hh wygładzonego (Smo). Są to jednak mało przydatne w sytuacjach, w których rozregulowanie szlaku sygnałowego Hh jest mediowane przez wpływ na elementy sygnalizacyjne poniżej Smo, takie jak supresor sprzężonego homologu (Sufu) lub białko GLI (GLI) z rodziny palców cynkowych lub przez zwiększoną ekspresję. mechanizmów niezależnych od GLI1 do Hh (10, 11). Ponadto, ostatnie badania kliniczne z antagonistą Smo, GDC-0449, u dorosłego pacjenta z rdzeniakiem zarodkowym wykazały stosunkowo szybki rozwój oporności na lek, głównie w wyniku mutacji w SMO, która zapobiegła wiązaniu GDC-0449 z kodowanym zmutowanym białkiem (12). ). Te dane sugerują, że alternatywne podejścia do blokowania sygnalizacji Hh poniżej Smo są potrzebne, jeśli droga ta ma być skutecznie ukierunkowana na leczenie raka. Dodatkowy mechanizm działania ATO W tym numerze JCI Beauchamp i jego współpracownicy zgłaszają swoje przedkliniczne badania z użyciem ATO w liniach komórek mięsaka Ewinga i ksenoprzeszczepach, jak również w liniach komórkowych rdzeniastych i transgenicznym mysim modelu rdzeniaka zarodkowego (13). Chociaż rdzeniaki zarodkowe i rak podstawnokomórkowy są najlepiej scharakteryzowanymi nowotworami z rozregulowaną sygnalizacją Hh, badacze skupili się również na badaniach nad mięsakiem Ewinga, ponieważ wcześniej ustalili gen docelowy Hh GLI1 jako ważny cel transkrypcji onkogennego białka fuzyjnego regionu mięsaka Ewinga / Przyjacielska integracja wirusa białaczki (EWS / FLI1), która wywołuje chorobę w wielu mięsakach Ewinga (14). Co ważne, Beauchamp i współpracownicy byli w stanie wykazać, że ATO ma nie tylko właściwości antygrawitacyjne w tych typach nowotworów, ale że jego mechanizm działania prawdopodobnie wynika z bezpośredniego wiązania i hamowania aktywności transkrypcyjnej GLI1 i / lub GLI2, a nie z innych mechanizmów, takich jak Zdolność wiązania DNA lub lokalizacja subkomórkowa (ryc. i odnośnik 13). Ponadto wykazali, że pierwotne rzęski, które odgrywają ważną rolę w transfekcji sygnału Hh, nie były wymagane do hamowania GLI1 przez ATO, wspierając mechanizm działania, który mógłby umożliwić zastosowanie tego związku w warunkach, w których przekazywanie sygnału Hh jest rozregulowane w dół od Smo, lub nawet w niezależnych od Hh warunkach, w których geny GLI ulegają nadmiernej ekspresji poprzez amplifikację genomu. Aby ocenić aktywność ATO in vivo w heteroprzeszczepach mięsaka Ewinga i linii komórkowej rdzeniaka zarodkowego, Beauchamp i jego współpracownicy ładnie wykazali korelację między wpływem ATO na hamowanie wzrostu i poziomami białka GLI: ATO wpływał na wzrost w kilku liniach komórek nowotworowych, które mają wysoki poziom GLI1 lub ekspresja białka GLI2, ale niewielki wpływ na linie komórkowe o niskim ekspresji białka GLI (13)
[hasła pokrewne: odma prężna, modlitewne sos, modlitwa do rany ramienia ]